神经电刺激在癫痫治疗上的应用

神经刺激医治性激活或调理的神经系统的一部分在外科与内科医治之间占有独特的一席之地。与外科手术类似，神经刺激以特异的解剖学定位点为靶点。但是，与外科手术不同的是，神经刺激可调理且可逆，同时刺激装置在必要时可以被关闭。神经刺激一样可以躲避药物医治带来的全身不良影响，固然它也有自己的一定副作用。

神经刺激的发展史：使人震惊的开端

神经刺激疗法的开端可以追溯到古埃及时期，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用电鱼来医治疾病。电刺激疼痛最早在公元46年由罗马的医生和药物学家ScriboniusLargus描写，他称电鳐鱼的射线冲击可以用于减缓头痛和痛风。多年来，倒霉的电鱼也被用来医治抑郁症、癫痫和痔疮。（如果没有效果的话，这类医治方法保证让人毕生难忘！）

初期的失误

本杰明·富兰克林是第一个使用神经刺激的美国人。富兰克林学习了意大利解剖学家LeopoldoCaldani的工作成果莱顿瓶中的电脉冲可以引发田鸡腿的抽动。怀着尝试这1陌生新气力的渴望，富兰克林开始了他自己的实验。不幸的是，他使用的高电压让他的父母不能不承受额外的损伤、疼痛和烧伤。富兰克林在巴黎法兰西学院报告了他的失败结果以后，美国的神经刺激热也消弱了。

科学再次扎根

由LuigiGalvani和AlessandroVolta进行的动物电研究再次点燃了人们在神经刺激医治疼痛方面的兴趣。1804年，Galvani的侄子，物理学教授GiovanniAldini，对最近斩首的囚犯的大脑进行电刺激，并亲眼目睹了囚犯脸上扭曲的表情。1872年，DavidFerrier通过肯定猴子大脑皮层运动区进一步发展了定位研究，接着在1874年，美国医生RobertBartholow首次报告了对苏醒状态人类大脑的电刺激。在上世纪50年代初，Penfield和Jasper发表了第一份准确全面的人脑皮质功能散布地图。法拉第在1832年发现变化的磁场会产生电流，这为后来经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）提供了科学根据，为其发展奠定了基础，现在已被广泛运用。现代TMS研究于1985年由AnthonyBaker在英国谢菲尔德发起。

脑刺激：初期的发展

1938年，Bailey和Bremer在猫的皮层观察到迷走神经刺激的作用。同一年，UgoCerletti首先使用脑电击疗法医治严重精神病，引发全身癫痫发作。1947年立体定位框架的发展通过更精确的电极放置增进了深部脑刺激的科学性和安全性。神经生理学地图集终究的建设进一步完善了脑深部核的定位。截止到1956年，精神外科手术的运用超过6万例，这1弊端推动了无创医治，如神经刺激的发展。

理论追逐实践

Melzach和Wall在1965年提出的疼痛门控理论通过神经刺激为减缓疼痛构建了一个公道的框架。为了医治心脏手术后心脏传导阻滞，体外心脏起搏器发明后，1960年和他的同事制造了第一个完全植入型心脏起搏器。1967年，神经外科医生C.NormanShealy首先植入了脊髓后索电刺激。这个原型成为现在无处不在的皮神经电刺激单元的基础，在1974年成为专利。1976年，美敦力公司（明尼阿波利斯，明尼苏达州）建立了神经部门，重点为深部脑刺激医治慢性疼痛。作为将神经刺激用作医疗的一个例子，美敦力公司现在的业务遍及160个国家，每一年在研发上花费20亿美元，并为超过5万名患者提供产品。

20世纪80年代以来

到了20世纪80年代，药物医治癫痫和精神疾病的效果已十分可观。但是，由于副作用的限制，医治的缺口至今依然存在。虽然癫痫手术有一定疗效，手术失败的例子依然屡见不鲜。大量药物难治性癫痫患者正在寻觅药物的替代品，在1988年，J.KiffinPenry首先在患者体内植入迷走神经刺激器。慢性疼痛对全球超过10亿人造成影响，是医疗需求未到达满足的一个主要领域。多种神经刺激类型开始用于慢性疼痛，包括深部脑刺激、外周神经刺激、经颅直流电刺激、TMS和脊髓刺激。针对具体神经的刺激也用来控制疼痛或发挥其他神经调节作用，如舌下神经、枕大神经、翼腭神经、三叉神经及迷走神经。

神经刺激的局限性

1968年发现了左旋多巴用于医治帕金森病，1954年则发现了医治精神分裂症的氯丙嗪疗法，这两项发现明显减少了侵入性及消融医治的需求。到了20世纪70年代，侵入性神经刺激的实验结果可能被显著安慰剂效应破坏这1事实也逐步清晰。研究人员认为，深部脑刺激的未来实验需要积极和消极植入电极的盲法视察意见。神经刺激的不良生理活动是多种多样的，可能包括多汗、呼吸频率、潮红、恶心、动眼神经症状、心动过速等多种改变。手术并发症，如感染、疼痛和稀有的脑实质出血也可能会产生。关于认知表现的报导有下落和提高两种，说法不一。有时还可能会出现引线断开，并且电池也需要更换。

迷走神经刺激（VagusNerveStimulation，VNS）

虽然之前已尝试使用神经刺激控制癫痫，如上世纪70年代的Cooper的实验对小脑进行慢性刺激，1997年，美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准了大型双盲对比实验。对那些耐药并且不适合癫痫手术的患者，迷走神经刺激（VNS）已成为医治癫痫的一个重要选择。2005年，FDA一样批准了VNS用于抑郁症的医治。VNS的不良反应可能包括胸痛咳嗽、呼吸困难、感觉异常、恶心、咽喉疼痛和语音改变。手术的并发症，如大量出血、感染和永久声带麻痹较为罕见。迄今为止，世界各地已有超过7万名患者接受了VNS植入医治。

VNS：作用机理

迷走神经包含有髓鞘的A和B纤维，和无髓鞘的C纤维。慢性迷走神经刺激仿佛主要影响A纤维。传入信号直奔脑干并终究到达边缘系统、网状系统和两个大脑半球的自主中心。潜伏的活动机制，包括去同步的效果，改变了神经递质和神经元代谢，并增加了Fos表达。神经影象学揭露了迷走神经刺激在小脑、大脑边缘系统和丘脑引发的变化。除其局部电化学作用，迷走神经刺激还可能引诱长时间的神经调节作用。但是，VNS确切的抗惊厥和抗抑郁机制尚不明确。

VNS：研究中的用处

除FDA批准的适应症，美国神经病学学会循证指南更新推荐VNS用于小儿癫痫、LGS（LennoxGastautsyndrome）相关性癫痫发作和癫痫成人患者心情改良（C级）。由于VNS影响炎症因子的产生，慢性炎症成为另一个可能的靶点。VNS可调理脑和脊髓内多疼痛相干的结构，用于控制疼痛的研究也在进行。另外，由于迷走神经刺激触发儿茶酚胺的释放，在减缓哮喘发作方面可能有一定作用。其他研究中的用处包括焦虑、渴望、卒中、耳鸣和创伤性脑损伤。最近无创VNS的发展可进一步加快其他运用的研究，它不需要进行电极放置手术或植入发生器。

VNS：装备和用处

VNS医治癫痫和抑郁症的一个装备由Cyberonics公司（休斯顿，德克萨斯州）制造。这些年来，原来冰球大小的脉冲发生器体积已大大缩小，用以提高患者的舒适度和为手术植入提供便利。2015年1月，美国FDA批准了另一个植入VNS装备，由EnteroMedics公司（圣保罗，明尼苏达州）制造的vBloc?Maestro?系统，作为饥饿抑制剂用来医治BMI为35～45kg/m2的难治性肥胖患者。它由植入胸腔的充电脉冲发生器，和连接到位于胃食管交界处正上方迷走神经干的两个电极组成。这类神经代谢疗法以低电压、高频率的脉冲间歇阻断迷走神经。推测这类神经刺激可以发送腹胀或饱腹信号给大脑，从而劝阻患者摄取更多食品。目前为止有超过600名患者已被治愈。副作用包括嗳气、胸痛、胃炽热、疼痛、吞咽困难和手术并发症。另外一款新产品是gammaCore公司（巴斯金山脊，新泽西州）所提供的手持VNS装备，用于预防和急性医治偏头痛、猬集性头痛、偏头痛延续状态和药物过度使用性头痛。虽然已在欧洲取得批准，但手持VNS还没有取得FDA的批准。

反应性皮层刺激

2013年，FDA批准了NeuroPaceRNS系统（加州山景城）的RNS?神经刺激器用于医治难治性癫痫。该装置由一个或两个电极组成，对脑内癫痫发作区域进行立体定位并放置电极。电池组植入在头皮下。RNS是一个闭环系统，首先探测一场的脑波，然后在患者出现癫痫的临床症状前用电刺激对此进行回应。在一项为期三个月的多中心双盲随机实验中，191名得了难治性部份癫痫发作的患者被纳入其中，开启RNS系统的患者癫痫发作比起关闭系统的患者减少超过两倍（38%vs17%）。不同于其他抗癫痫药物，随着时间的推移癫痫的控制一直有改良，认知和情绪也不会遭到不利影响。

深部脑刺激（DeepBrainStimulation，DBS）

深部脑刺激的突起

DBS最初被用于医治行动障碍和慢性疼痛。但是，DBS运动障碍领域的安全性和有效性是由AlimLouisBenabid等人肯定的。在上世纪90年代初，丘脑DBS医治震颤与丘脑毁损术相比安全许多，这一点已到达共鸣，因此DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于医治特发性震颤和帕金森病相干震颤取得了FDA的批准。2002年，苍白球内部（globuspallidusparsinterna，GPi）DBS和丘脑底核（subthalamicnucleus，STN）DBS被用于医治帕金森病。

目前为止，已有超过6万得了进展性帕金森病的患者接受了DBS医治，现在这1疗法已被接受。虽然DBS对帕金森病的运动波动和运动障碍有效，但它不改良认知、步态、情绪或姿式。这些非运动症状依然是医治上的1大挑战。2003年，FDA一样批准了GPi和STN的DBS用于医治一般和节段原发性肌张力障碍的人道主义装备豁免。

神经刺激并不是手术

虽然安装神经刺激装备需要进行手术，但神经刺激本身并不是手术医治。手术医治通常意味着组织的消融或切除，神经刺激的作用则是调理神经系统。它虽然具有侵入性，但并不是破坏性的。DBS用于肌张力障碍、帕金森病、特发性震颤使消融手术的数量也相应减少。技术（包括电池技术）的进步增进了装备的改进。神经影象学方面的进展，如PET、功能性MRI和弥散张量成像，可以显示出异常的神经网络，暴露可能的神经刺激目标。

DBS：FDA批准

随着立体定位技术的进展，再加上药物医治和切除手术的局限性，这都为1997年FDA批准DBS用于特发性震颤铺平了道路。随后FDA批准DBS用于其他适应症，包括2002年的帕金森病和2003年的肌张力障碍。2009年，FDA在DBS用于难治性强迫性障碍（obsessivecompulsivedisorder，OCD）的医治上批准了人道主义装备豁免。2010年，DBS一项包括110名癫痫患者的随机实验未通过FDA的批准，不过欧洲药品管理局批准DBS用于丘脑前核，作为难治性部份性癫痫发作的辅助医治。

DBS：研究中的用处

DBS一样在各个领域做出了一些尝试，包括阿尔茨海默病的遗忘性认知障碍、慢性疼痛、猬集性头痛、进食障碍、癫痫、冻结步态、高血压、严重抑郁、肥胖、创伤性脑损伤和抽动秽语综合征。但是，目前为止，尚未有精神科相干医治通过FDA的批准（OCD的豁免除外）。虽然使用了几十年，DBS的作用机制依然不明，这可能是由于其在多个基底节和边沿通路的复杂动作。可能的机制包括：抑制和兴奋、放电频率和模式的改变、神经化学改变、血流变化、星形胶质细胞和神经元的作用和神经可塑性的可能。

DBS：装备和训练

适当的病人选择对DBS疗法的成功是很重要的。DBS和其他神经刺激装置的设置必须针对每一个患者的需求和耐受度完成。装备的电流、频率、脉冲宽度、电压和开/关时间表必须由一名学识渊博、经验丰富的神经生理学家，通常是神经内科或神经外科的专家进行调剂。Medtronics和其他公司制造的DBS可以进行多重装备使用。医生们，尤其是神经内科和神经外科医生，需要对神经刺激装置愈来愈多的使用指征和运用范围熟习并掌握。为了满足对神经刺激专家需求的不断增加，DBS专用学术奖金已为神经内科、神经外科及精神科所用。

经颅磁刺激（TranscranialMagneticStimulation，TMS）

TMS提供快速交变磁场的短脉冲，脉冲可以无痛穿过颅骨，并且引诱脑中的电流。这类电流引发神经元去极化，产生动作电位。根据刺激频率不同，TMS可以发挥抑制或兴奋的作用。患者在苏醒状态接受医治，医治后可以立即恢复正常活动。这1神经刺激方法已被FDA批准用于医治药物抵抗性抑郁症，近期批准用于医治有先兆偏头痛患者的头痛发作。TMS其他可能的适应症包括神经性疼痛、精神分裂症的阳性和阴性症状、预防性医治偏头痛，卒中后恢复和创伤性脑损伤症状。出于安全斟酌，TMS不能用于头部、颈部或上半身存在金属或安装心脏起搏器或植入电极的患者，它们可能会被磁场吸引。

TMS用于医治药物抵抗性抑郁症

更有效地医治精神疾病的需求一直是神经刺激发展的重要驱动力。即便是现在，仍有高达30%比例的抑郁症患者存在多种类型医治的抵抗性，因此他们急需一种新的疗法。NeuroStar?（Neuronetics公司；莫尔文，宾夕法尼亚州）作为首个用于医治药物抵抗性抑郁症的TMS装备，在2008年取得FDA的批准。2013年，FDA批准了Brainsway?深部TMS（Brainsway公司；BalaCynwyd，宾夕法尼亚州）用于严重抑郁症的医治，2015年批准了MagVitaTMS疗法?系统（MagVenture公司；亚特兰大，佐治亚州），一样用于医治耐药的严重抑郁症。

这些装备被认为是安全有效的，没有并发症，也没有神经认知功能伤害。TMS没有三环抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）和其他抗抑郁药通常带来的系统性影响。但是其他不良反应，如头痛、刺激点疼痛、肌肉抽搐和少见的癫痫发作可能发生。TMS医治可能让某些需要电休克医治癫痫的患者避免使用该种医治方法。

脊髓刺激（SpinalCordStimulation）

脊髓刺激在1967年开始变用于医治疼痛，并在1989年取得了FDA的批准，用于医治躯干、手臂或腿部神经损伤而至疼痛。脊髓刺激在医治难治性背痛综合征和复杂区域性疼痛综合征均有很强的证据支持。难治性背痛综合征在美国是神经刺激最常见的适应症。脊髓刺激一样用于医治多种神经痛症状，如心绞痛、周围血管疾病致使的缺血性疼痛、枕大神经痛、周围神经病变、带状疱疹后神经痛，和内脏痛，如间质性膀胱炎、胰腺炎和直肠病变引发的疼痛等。

大量脊髓刺激的植入装备已取得FDA批准，包括高精度光谱?脊髓刺激器系统（BostonScientific公司，莫尔伯勒，马萨诸塞州）；protégé?MRI兼容升级植入刺激系统（StJudeMedical公司；圣保罗，明尼苏达州）和Senza?（Nevro公司；红木城，加利福尼亚州），这些装备通过提供高频率、低振幅刺激减轻疼痛，并且不引发感觉异常。

脊髓刺激：技术的进步

2015年7月，FDA批准了一款无线脊髓刺激器，它通过蓝牙与IOS装备连接进行协同工作（StJudeMedical公司；无线脊髓刺激实验系统）。这一项新技术允许患者在同一植入永久刺激器之前尝试脊髓刺激，来医治他们的慢性背痛。神经刺激的位置感知技术也改良了疼痛管理。例如，改变患者的体位，从卧位到直立位，可能会增加或减少患者的疼痛程度和改变电极位置。

FDA批准的AdaptiveStim?技术（美敦力公司）可以使用运动传感器技术自动感知病人的位置，并随后根据预先设定的参数增加或减少刺激。脊髓刺激一样在微型化技术方面有所获益。2014年，FDA批准了无线Freedom4脊髓刺激系统?（Stimwave公司；劳德代尔堡，佛罗里达州），它的尺寸只有订书针那末大。这类微型刺激器被注入到皮肤下，并且用外接电池供电。

神经刺激医治睡眠呼吸暂停

延续气道正压通气（Continuouspositiveairwaypressure，CPAP）是医治阻塞性睡眠呼吸暂停的经常使用手段。但是，许多患者其实不能耐受这类麻烦的夜间疗法。一个全新的医治策略舌下神经刺激器，可以解决CPAP麻烦的允从性问题。2014年，FDA批准了Inspire?上呼吸道刺激器（Inspire医疗系统；枫树林，明尼苏达州），用于医治22岁以上不能耐受CPAP医治患者的中至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。

该装置由连接到到舌下神经的脉冲发生器和一个呼吸传感器组成。通过刺激舌下神经控制的颏舌肌，使舌头向前移动，从而使气道通畅。一项为期12个月的队列研究纳入了126名患者，结果显示，呼吸暂停事件减少了68%，氧饱和度下落事件减少了70%，同时日间活动功能得到改良。术后不良事件可能包括咽喉疼痛、切口部位疼痛和肌肉酸痛。产生刺激不适的患者约占40%，21%患者出现舌头疼痛。另外，有两名患者需要对疼痛刺激点重新定位。

三叉神经刺激

除迷走神经和舌下神经，三叉神经刺激一样作为通往大脑的电导线在被逐渐探索中。三叉神经与三叉神经节相连，并连接到位于脑干的三叉神经核，这一核团与孤束核、蓝斑和网状结构相互投射，这在疼痛感觉中可能起到重要作用。虽然关于三叉神经刺激医治癫痫的一项随机双盲主动对比实验得出的结果让人失望，但是在心情改良上的确起到了正面作用。三叉神经刺激一样在尝试注意缺点/多动障碍、纤维肌痛与抑郁症上得到了有希望的结果。具体三叉神经刺激在这些情况上是如何起作用的仍属未知。

周围神经刺激（PeripheralNerveStimulation，PNS）

PNS可以给疼痛的神经施以低级别电脉冲，从而产生痛觉干扰。这些非疼痛感觉通路的刺激仿佛从附近的疼痛通路衰减输入。PNS可以与浅表电极一同运用，如用于坐骨神经医治腿部疼痛。作为另一种选择，皮下电极可放置在疼痛的一般区域，例如腰部疼痛。

PNS已应用于众多疼痛症状，包括复杂区域疼痛综合征、糖尿病周围神经病变、髂腹股沟神经痛、肋间神经痛、股外侧皮神经病变（感觉异常性股痛）、腰痛、颈痛、神经损伤、周围神经病变、截肢后残端疼痛、带状疱疹后神经痛、疝气手术后疼痛、开胸后综合征、三叉神经痛，和其他类型的疼痛。通过刺激末梢神经，电池供电的经皮神经电刺激的装备已广泛用于急慢性疼痛的无创医治。

神经肌肉电刺激用于卒中医治

神经肌肉电刺激已被用于改良卒中患者的活动能力及减少肌肉痉挛。其中的一个基本原理是它可以在脊髓通路引发可塑性。哪一种刺激参数可以最大程度地限制不适、疼痛和皮肤刺激，给患者带来最大收益，这一点还没有明确，其疗效仍存在争议。

小结

神经刺激的优点

神经刺激的主要目标是取得手术或药物医治没法到达的疗效。神经刺激已成为患者护理的组成部分，并且被广泛应用于难治性运动障碍（DBS）和癫痫（VNS和RNS）。它在预测精神疾病、疼痛医治及诸如肥胖和睡眠呼吸暂停等多种疾病方面的应用愈来愈广。与药物医治相比神经刺激疗法允从性更好，这一点有着固有优势，但常常被疏忽。另外一项潜伏的优势是，神经刺激的副作用情况与使用抗癫痫药物、抗精神病药物或运动障碍医治方案完全不同。

神经刺激的今天

虽然现在我们比起之前有着更多药物可用，但是副作用和疗效的局限性驱动着其他医治方法的探索。五花八门的神经刺激装置近期都通过了FDA的批准，用于医治各类神经疾病和精神疾病，如肌张力障碍、癫痫、原发性震颤和帕金森病，和难治性抑郁症和强制症、睡眠呼吸暂停，乃至包括年初批准的医治肥胖的运用。神经刺激也在医治其他疾病方面进行着尝试，包括顽固性神经性厌食症、抽动秽语综合征和延续植物人状态。乃至一些炎性疾病的医治，包括类风湿性关节炎，在现有的脑/迷走神经/脾/免疫细胞通路的神经刺激下也成为可能。神经刺激医治对耐药患者一直敞开着大门。

神经刺激的未来

当下研究工作的重点是改进现有装备和方案、开发新的装备，和扩大医治适应证。另外更复杂的状态也需要斟酌，包括比较好患者选择、电极位置和刺激参数，和第二刺激参数，如当前位置、工作周期、频率、强度、脉冲宽度和剂量。在不远的将来，神经刺激技术在神经改良方面的运用一样有发展空间，包括情绪、动机乃至健康个体的认知，固然这也肯定会出现道德窘境。可以想象未来这1技术的滥用，早在1969年，Delgado便描写了在人类颅内植入电极的想法。希望现代伦理委员会和其他保障机构可以在神经刺激巨大的医治潜能上予以保障，而不是人类的不恰当利用。

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